Ertugliflozin API

การยับยั้งแบบเลือกสรรสูง-ขั้นสูงของผู้ขนส่ง SGLT2 ของไต

การเลือกเป้าหมาย: เออร์ทูกลิโฟลซินแสดงความสามารถในการเลือก SGLT2 มากกว่า SGLT1 มากกว่า 2,000- เท่า (โดยส่วนใหญ่แสดงออกในลำไส้เล็กและกล้ามเนื้อหัวใจตาย) ช่วยให้มั่นใจในการยับยั้งการดูดซึมกลูโคสในไตได้อย่างแม่นยำ ขณะเดียวกันก็ขจัดผลข้างเคียงที่ไม่พึงประสงค์ในทางเดินอาหารนอกเป้าหมาย

กลไกการออกฤทธิ์: จับกับตัวขนส่ง SGLT2 อย่างแข่งขันได้ในส่วน S1 ของท่อไตใกล้เคียง โดยปิดกั้นกลูโคสที่กรองไว้ 30%–50% และการดูดซึมโซเดียมกลับคืนมา ส่งผลให้กลูโคสในพลาสมาลดลง และกระตุ้นให้เกิดขับปัสสาวะแบบ natriuretic

การฟื้นฟูการตอบสนองของท่อไตและการลดความดันในไต

การส่งโซเดียมที่เพิ่มขึ้นไปยังจุดมาคูลา เดนซาจะกระตุ้นการตอบสนองของทูบูโลโกลเมอรูลาร์ กระตุ้นให้หลอดเลือดแดงอวัยวะนำเข้าตีบตัน เพื่อบรรเทาอาการการกรองมากเกินไปในไต การกระจายตัวของเลือดมากเกินไป และการบาดเจ็บจากความเครียดทางกายภาพ

การสลับพื้นผิวเมตาบอลิซึมและการป้องกันไมโตคอนเดรีย

กระตุ้นสภาวะการเผาผลาญอย่างรวดเร็ว- ส่งเสริมการสลายไขมันและการสร้างคีโตเจเนซิสในตับ (เช่น -ไฮดรอกซีบิวทีเรต) คาร์ดิโอไมโอไซต์และเซลล์ไตใช้คีโตนเป็นเชื้อเพลิงพลังงานที่มีประสิทธิภาพ เพิ่มการสร้าง ATP และลดการใช้ออกซิเจน

คำถามการวิจัยที่สำคัญคือการที่การสัมผัสอย่างเป็นระบบและการขับถ่ายกลูโคสในปัสสาวะสามารถเคลื่อนไหวไปในทิศทางที่ต่างกันได้อย่างไร ในการศึกษาการด้อยค่าของไต-ที่อธิบายไว้ในฉลากผลิตภัณฑ์ของสหรัฐอเมริกา การได้รับยาเออร์ทูกลิโฟลซินในพลาสมาเพิ่มขึ้นเมื่อการทำงานของไตลดลง ในขณะที่การขับถ่ายกลูโคสในปัสสาวะเป็นเวลา 24- ชั่วโมงลดลงโดยมีความบกพร่องของไตมากขึ้น ดังนั้นความเข้มข้นของยาในพลาสมาที่สูงขึ้นจึงไม่จำเป็นต้องบ่งชี้ถึงการตอบสนองต่อการขับถ่ายกลูโคสที่รุนแรงขึ้น

การศึกษาในสัตว์และทางคลินิกควรวัดการทำงานของไต ระดับน้ำตาลในเลือดหรือปริมาณกลูโคสที่กรอง ความเข้มข้นของยาในพลาสมา และการขับถ่ายกลูโคสในปัสสาวะร่วมกัน การตีความกิจกรรมทางเภสัชพลศาสตร์จากความเข้มข้นในพลาสมาเพียงอย่างเดียวอาจทำให้ความแตกต่างที่เกิดจากแบบจำลองของโรคไม่ชัดเจน

เออร์ตูกลิโฟลซินถูกกำจัดโดยหลักผ่าน O-กลูโคโรไนเดชันที่มีสื่อกลางโดย UGT1A9 และ UGT2B7 ทำให้เกิดเมตาบอไลต์ของกลูคูโรไนด์สองตัว เมตาบอลิซึมออกซิเดชันที่เป็นสื่อกลางของ CYP- เป็นวิถีทางที่เล็กกว่า เออร์ตูกลิโฟลซินยังเป็นซับสเตรตของ P-ไกลโคโปรตีน (P-gp) และ BCRP คุณสมบัติเหล่านี้มีประโยชน์สำหรับการศึกษากลูโคโรไนเดชัน การจำแนกสารเมตาบอไลต์ และการขนส่งเมมเบรน

การศึกษาปฏิสัมพันธ์ควรแยกแยะการยับยั้งของเอนไซม์ การเหนี่ยวนำของเอนไซม์ และสถานะของสารตั้งต้นในการขนย้าย การเป็นสารตั้งต้นของตัวขนส่งไม่ได้สร้างปฏิสัมพันธ์ที่มีนัยสำคัญทางคลินิกกับตัวยับยั้งทุกตัวของตัวขนส่งนั้นโดยตัวมันเอง

VERTIS CV ประเมิน ertugliflozin ในผู้ป่วยเบาหวานชนิดที่ 2 และพบโรคหลอดเลือดหัวใจตีบตัน ผลลัพธ์หลักด้านหัวใจและหลอดเลือดโดยรวมของมันเป็นไปตามเกณฑ์สำหรับการไม่ด้อยกว่าเมื่อเทียบกับยาหลอก ไม่ควรอธิบายผลลัพธ์ว่าเป็นข้อพิสูจน์ถึงความเหนือกว่าในการลดเหตุการณ์หัวใจและหลอดเลือดที่สำคัญ การวิเคราะห์รายงานความเสี่ยงที่ลดลงของการเข้ารับการรักษาในโรงพยาบาลครั้งแรกเนื่องจากภาวะหัวใจล้มเหลว ในขณะที่ผลการตรวจไตเป็นเหตุให้ต้องสอบสวนต่อไป สถานะและการตีความทางสถิติของแต่ละจุดสิ้นสุดควรระบุไว้แยกกัน

การวิจัยด้านความปลอดภัยควรระบุถึงความเสี่ยงที่เกี่ยวข้องกับการยับยั้ง SGLT2 การติดฉลากของสหรัฐอเมริกาในปัจจุบันเตือนเกี่ยวกับภาวะกรดคีโตซิส ปริมาตรลดลง การติดเชื้อทางเดินปัสสาวะ การติดเชื้อราที่อวัยวะเพศ พังผืดอักเสบของฝีเย็บ และการตัด-แขนขาส่วนล่าง ภาวะน้ำตาลในเลือดต่ำยังต้องให้ความสนใจเมื่อใช้ ertugliflozin ร่วมกับอินซูลินหรือสารหลั่งอินซูลิน ภาวะกรดคีโตซิสอาจเกิดขึ้นได้หากไม่มีระดับน้ำตาลในเลือดสูงตามที่คาดไว้ ดังนั้นการอ่านระดับน้ำตาลในเลือดเพียงอย่างเดียวจึงไม่สามารถยกเว้นได้

การศึกษา API และในสัตว์ควรเชื่อมโยงขนาดยาที่ให้เข้ากับการสัมผัสทั่วร่างกายที่วัดได้ การทำงานของไต สถานะของเหลว และ{0}}จุดสิ้นสุดที่เกี่ยวข้องกับคีโตน ความเข้มข้นที่ดูปลอดภัยในแบบจำลองเซลล์ที่เลือกไม่สามารถแทนที่-พิษวิทยาที่ได้รับยาซ้ำหรือการประเมินความเสี่ยงของมนุษย์

โรคเบาหวานและกลูโคสประเภท 2-ความผิดปกติของระบบเมตาบอลิซึมของไขมัน

ใช้กันอย่างแพร่หลายในการประเมินการฟื้นฟูการทำงานของเซลล์ตับอ่อน - ภายใต้ภาวะพิษต่อกลูโคส การปรับปรุงความไวของอินซูลิน และการควบคุมการสร้างกลูโคสในตับ

การป้องกันหัวใจและหลอดเลือดและการเปลี่ยนแปลงของกล้ามเนื้อหัวใจ

นำไปใช้ในการบาดเจ็บของกล้ามเนื้อหัวใจขาดเลือด/การกลับคืนของเลือด ภาวะหัวใจโตเกิน และภาวะหัวใจล้มเหลวเพื่อตรวจสอบประสิทธิภาพในการลดการเกิดพังผืดของกล้ามเนื้อหัวใจ ปรับปรุงการทำงานของเยื่อบุผนังหลอดเลือด และยับยั้งการแพร่กระจายของเซลล์กล้ามเนื้อเรียบของหลอดเลือด

โรคไตโรคเบาหวานและโรคไตวายเรื้อรัง (CKD)

นำไปใช้ในการประเมินการลดอัตราส่วนอัลบูมินในปัสสาวะ-ต่อ-อัตราส่วนครีเอตินีน (UACR) การปราบปรามของการเปลี่ยนผ่านของเยื่อบุผิวท่อไต- (EMT) และการลดการควบคุม TGF- 1/วิถีการส่งสัญญาณ Smad